抗微生物藥物耐藥性（AMR）已成為全球最嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。耐藥病原體的持續(xù)擴散導致臨床感染治療面臨藥效下降、病死率上升、住院時間延長和醫(yī)療成本增加等多重壓力。2019年，全球約有500萬人死于AMR相關感染[1]；世界衛(wèi)生組織（WHO）預計，若不采取有效干預，至2050年AMR相關死亡人數可能增至1000萬例，經濟損失將高達100萬億美元[2-3]。

AMR的流行受多種因素驅動，包括抗生素過度使用等、人口流動、環(huán)境污染及抗菌藥物在農業(yè)中的濫用等，這些影響在中低收入國家尤為顯著[4]。近年來，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌等為代表的多重耐藥病原體在臨床廣泛流行，進一步加劇了感染防控的難度[5-6]。面對日益復雜的耐藥防控局面，臨床與公共衛(wèi)生對信息的時效性和整合分析能力提出了更高要求。病原檢測結果、藥敏譜、患者特征及院感監(jiān)測等多源異構數據不斷增長，僅依賴人工處理和經驗判斷，難以高效支持實時決策與精準干預。盡管傳統(tǒng)檢測方法在診療中不可替代，但仍需輔助性工具提升數據利用效率與決策支持能力[7-8]。

在此背景下，人工智能（AI）技術的快速發(fā)展為AMR防控提供了新的解決方案。其中機器學習（ML）和深度學習（DL）具備強大的數據挖掘與模式識別能力，能夠有效整合基因組信息、電子病歷與流行病學數據，可應用于耐藥性預測、病原體識別、個體化治療推薦、新藥研發(fā)及抗菌藥物管理等多個關鍵環(huán)節(jié)[9-13]。AI的引入不僅提升了數據處理效率，也為實現更快速、精準的感染防控提供了可能。本文將系統(tǒng)闡述AI技術在微生物耐藥防控中的臨床應用（圖1），重點探討其在流行病學監(jiān)測、耐藥性檢測、臨床決策以及新藥研發(fā)等領域的應用價值，旨在為相關領域的基礎研究及臨床實踐提供理論依據。

圖1 AI技術在微生物耐藥防控中的應用

AI（artificial intelligence）：人工智能

1 AI在流行病學監(jiān)測與預警中的應用

1.1 基于大數據的耐藥趨勢預測

基于ML模型，可對歷史耐藥率、抗菌藥物使用數據及相關社會經濟指標進行建模，預測未來特定病原體對抗菌藥物的耐藥趨勢，為公共衛(wèi)生干預與資源配置提供數據支持。

以英國一項多中心研究為例，研究者整合了英國119家醫(yī)院2016年4月至2022年3月的病原體耐藥率與2014年4月至2021年3月的抗菌藥物使用數據，采用XGBoost算法建立預測模型，預測下一年度的耐藥水平變化，發(fā)現該模型在多數情境下的預測誤差低于傳統(tǒng)時間序列外推法，尤其在耐藥率波動較大的醫(yī)院中展現出更優(yōu)的預測效能。

進一步的特征重要性分析表明，除歷史耐藥數據外，不同病原體對同類抗菌藥物的交叉耐藥關系、抗菌藥物使用量等非線性因素，均顯著提升了模型精度[14]。這體現出AI在捕捉復雜變量間潛在關聯方面優(yōu)于傳統(tǒng)分析方法。此外，該研究還指出，模型可通過納入如COVID-19疫情及其防控措施等突發(fā)因素，提升對外部干預事件的適應性[14]。

基于此類預測結果，衛(wèi)生管理部門能夠更早識別耐藥率可能上升的區(qū)域［如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）高風險地區(qū)］或菌株，針對性優(yōu)化感染控制措施及抗菌藥物管理（AMS）策略，合理配置醫(yī)療資源。與此同時，趨勢預測模型亦可為抗菌藥物的供應管理提供重要參考信息，助力精準規(guī)劃未來用藥需求，避免短缺或浪費[15]。

1.2 基于多源數據的早期預警系統(tǒng)構建

AI在傳染病早期預警中的潛力已在COVID-19大流行中初步顯現。2019年12月，加拿大BlueDot公司基于AI系統(tǒng)，通過掃描全球新聞、航空客流和疾病通報，率先發(fā)現中國武漢的不明原因肺炎聚集性病例，較WHO官方通報提前數日[16]。該事件表明，AI可作為“數字流行病學家”，在傳統(tǒng)公共衛(wèi)生響應前實現預警。

在AMR防控中，AI同樣支持多層級的風險監(jiān)測與趨勢識別。借助自然語言處理（NLP）和ML技術，AI可整合實驗室檢測、電子病歷、畜牧業(yè)用藥、社交媒體等多源數據，實時監(jiān)測耐藥動態(tài)。一旦發(fā)現某地耐藥性病原體數量激增或特定耐藥基因頻繁出現，系統(tǒng)便可自動觸發(fā)預警，提示潛在疫情風險[17-18]。

在醫(yī)療機構內部，AI也正被用于實現更精細化的早期識別。以杜克大學的“Sepsis Watch”為例，該系統(tǒng)通過深度學習模型，分析ICU患者的生命體征和檢驗數據，能夠早于臨床醫(yī)生發(fā)現膿毒癥高風險患者，顯著提高干預時效性[19]。類似方法還可用于評估多重耐藥菌感染風險，結合患者既往病史、侵入操作與病房暴露信息，輔助決策隔離與用藥策略。同時，結合NLP技術，部分系統(tǒng)還可動態(tài)監(jiān)測病歷文本，識別如持續(xù)發(fā)熱等警示信號，提示醫(yī)生調整方案[20]。盡管仍存在數據質量及誤報控制等挑戰(zhàn)，AI憑借其自動化與實時處理能力，有望顯著提升AMR預警的敏感性與響應速度，為公共衛(wèi)生與醫(yī)院感染管理提供有力支持。

1.3 基于基因組的耐藥菌傳播溯源

耐藥菌在醫(yī)院和社區(qū)中的傳播常具有隱匿性，主要通過無癥狀定植者在人際間傳播，一旦暴發(fā)可能對患者安全構成嚴重威脅。AI技術通過整合分子流行病學數據與患者接觸網絡信息，可有效識別病原體的傳播聚集性及感染來源，從而提升感染控制效率[21]。在分子水平上，基于全基因組測序（WGS）的ML算法可對大量臨床分離株進行高通量聚類分析，識別高度同源的菌株群，提示潛在的傳播克隆或暴發(fā)簇。例如，利用聚類算法分析MRSA基因序列，可從上千個菌株中迅速篩選出基因組高度相似的菌群，進而鎖定可能發(fā)生于醫(yī)院內部的傳播事件[22]。

此外，AI還能整合WGS數據與患者入出院記錄、病房分布、時間軸等元數據，重建傳播鏈。研究表明，基于ML的多維度模型能有效識別傳統(tǒng)人工方法難以發(fā)現的隱性傳播路徑[13]。例如，某些患者因在同一時間段內入住同一病房而感染了高度相似的耐藥克雷伯菌菌株，AI模型可在基因組層面關聯這些病例，為感染控制措施（如病房隔離、環(huán)境消毒）提供證據支持[23]。

近年來，匹茲堡UPMC長老會醫(yī)院發(fā)生的NDM-5產酶腸桿菌科多物種暴發(fā)事件，充分驗證了基因組溯源在厘清傳播鏈中的重要性。該研究采用的EDS-HAT系統(tǒng)融合WGS監(jiān)測與ML方法，不僅提升了暴發(fā)檢測的靈敏度，還能精準識別可能的傳播路徑[24]。AI技術的引入不僅提升了分析效率，降低了人工誤差，還使病原追蹤更加及時、精準。

2 AI在耐藥性檢測與預測中的應用

快速、準確檢測細菌耐藥性對指導臨床合理用藥和感染防控至關重要。目前，臨床常規(guī)檢測仍主要依賴傳統(tǒng)體外藥敏試驗（如紙片擴散法和最低抑菌濃度測定），通常需要2~3 d才能獲得結果，且必須基于純培養(yǎng)物，這種時間延遲可能導致錯失感染早期的最佳治療窗口。近年來，AI技術為提升耐藥性檢測效率提供了新途徑，尤其體現在基于基因組測序數據的基因型耐藥預測與基于表型數據的快速輔助診斷方面。

2.1 基于基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF MS）數據的耐藥性預測

Weis等[25]通過構建包含30余萬例臨床菌株的MALDI-TOF MS質譜數據和75萬條藥敏記錄的大規(guī)模訓練集，開發(fā)出可直接預測耐藥性的DL模型。該模型在主要病原菌中的預測效能良好，對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的曲線下面積（AUC）分別為0.80、0.74和0.74。回顧性分析表明，該模型推薦的抗菌藥物調整方案中89%被證實更為有效，凸顯其臨床決策潛力和部署優(yōu)勢。

為驗證該模型的普適性，Chung團隊[26]進一步將研究范圍擴展至鮑曼不動桿菌、醫(yī)院獲得性不動桿菌、耐萬古霉素腸球菌和B群鏈球菌等多種病原體，并比較了三種質譜預處理方法，發(fā)現采用集成預處理策略結合隨機森林模型可顯著提升預測準確率（在外部測試集中分別達到84.4%、91.0%、78.5%和70%以上），證實質譜數據預處理對模型性能具有決定性影響。

在方法學優(yōu)化方面，Nguyen等[27]針對銅綠假單胞菌開發(fā)了動態(tài)分箱特征提取法。該技術通過降低特征維度有效避免了過擬合問題，使模型對多種β-內酰胺類藥物的預測AUC值均超過0.85，顯著拓展了AI技術在復雜耐藥表型中的適用性。值得注意的是，針對甲氧西林敏感金黃色葡萄珠菌（MSSA）/MRSA等具有高度譜圖多樣性菌株的AI識別研究，模型預測可能出現“灰區(qū)”現象，提示在訓練集中需要充分覆蓋菌株譜系及樣本多樣性，從而強化模型泛化能力[28]。

2.2 基于基因組數據的耐藥性預測

細菌和真菌的耐藥表型與其基因組中的特定耐藥基因或突變位點密切相關，使基因組測序預測耐藥譜成為可能，有望突破傳統(tǒng)培養(yǎng)方法的局限性。隨著二代和三代測序技術的成熟，臨床獲取微生物全基因組數據更加便捷，為AI模型的訓練提供了充分的數據支持。

ML和DL技術能夠有效識別基因組特征與耐藥表型之間的復雜對應關系，實現從基因型到表型的精準預測。以結核分枝桿菌為例，傳統(tǒng)藥敏試驗耗時數周，而Walker等[29]利用10 000余株結核菌的基因組與表型數據構建ML模型，成功預測異煙肼和利福平的耐藥性（靈敏度分別為97.1%和97.5%，特異度分別為99.0%和98.8%）。該模型的預測結果與傳統(tǒng)藥敏試驗高度一致，證實了基因組預測的臨床可靠性。

類似方法也應用于MRSA、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等常見耐藥菌的預測，這些研究采用多種算法（包括XGBoost、隨機森林、神經網絡等），能夠自動識別關鍵耐藥突變位點組合，實現高通量預測[30-31]。與PCR等靶向檢測不同，AI模型可處理全基因組信息，具備發(fā)現新型耐藥機制的潛力[32]。此外，借助納米孔等實時測序平臺，該模型可當天完成測序與耐藥性檢測，顯著加快感染診治進程[33]。

3 AI在抗菌治療決策中的應用

在感染性疾病的臨床診療過程中，抗菌藥物的合理使用面臨藥物選擇、劑量調整、療程確定及個體化治療等多重挑戰(zhàn)。隨著耐藥形勢日益嚴峻，優(yōu)化抗菌藥物使用策略不僅有助于提高療效，亦可降低藥物不良反應和耐藥性發(fā)展風險。在這一背景下，臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）正逐漸成為抗菌治療的重要輔助手段，通過整合電子病歷、實驗室檢查、微生物檢測和臨床指南等數據，基于AI的CDSS系統(tǒng)可生成個體化用藥建議，從而提升抗菌治療的精準性和合理性[34]。

3.1 AI驅動的CDSS系統(tǒng)開發(fā)

抗菌藥物濫用是耐藥性加劇的關鍵因素。CDSS系統(tǒng)可在處方開立時提供實時建議，是AMS的重要工具。傳統(tǒng)CDSS系統(tǒng)依賴規(guī)則設定，而AI驅動的CDSS系統(tǒng)結合機器學習與大數據，提供更具針對性的處方建議。例如，以色列Maccabi醫(yī)療集團開發(fā)的“UTI Smart-Set (UTIS)”系統(tǒng)，通過整合電子病歷、本地耐藥譜及ML預測模型，為尿路感染（UTI）患者推薦個體化用藥。

2021年6月至2022年8月，該系統(tǒng)共介入7.5萬余例UTI病例，醫(yī)生對其推薦的采納率達66%。在尿培養(yǎng)結果為陽性的病例中，采納組抗菌藥物失配率（即病原體對所選抗菌藥物耐藥率）為8.9%，顯著低于未采納組的14.2%；其中50歲以上女性患者失配率下降尤為明顯，降幅達55.6%。同時，該系統(tǒng)更傾向于推薦窄譜抗菌藥物，使得環(huán)丙沙星使用率從32.9%降至6.4%，使用量減少超80%，有助于降低細菌耐藥性[34]。國內多家三甲醫(yī)院也已將AI推薦算法整合至抗菌藥物預警系統(tǒng)，使處方合理率從90.47%升至95.35%[35]。

另有一項研究通過深度集成知識庫與電子病歷數據，建立了抗菌藥物使用全流程管控系統(tǒng)，優(yōu)化了臨床用藥結構，顯著減少了廣譜藥物的使用[36]。此外，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院開展的計算機化抗菌藥物管理系統(tǒng)（EPIC）隨機對照試驗證實，CDSS干預可有效減少圍術期抗菌藥物使用，且維持良好的感染控制效果，為其在臨床的推廣應用提供了有力支持[37]。

在歐美等國家和地區(qū)，CDSS已被嵌入電子醫(yī)囑系統(tǒng)，可根據感染部位、微生物檢測結果、既往用藥史等信息，提示推薦使用的抗菌藥物及相關耐藥率，并對不合理用藥進行自動預警。此類系統(tǒng)顯著降低了初級保健中不合理用藥比例，尤其在上呼吸道感染等易出現抗菌藥物濫用的場景中，能夠輔助臨床醫(yī)生區(qū)分病毒感染與細菌感染，從而減少不必要的抗菌藥物使用[9,38]。

3.2 個體化用藥與劑量優(yōu)化

耐藥感染治療需考慮患者年齡、基礎疾病、器官功能狀態(tài)等差異，這些因素直接影響藥物在體內的代謝與分布?；贏I技術的CDSS系統(tǒng)可整合患者的基本信息、實驗室檢查數據、藥動學/藥效學（PK/PD）特征及微生物檢測結果，提供精準用藥建議。

一方面，AI可助力PK/PD建模與劑量優(yōu)化。對需進行藥物濃度監(jiān)測（TDM）的藥物（如萬古霉素、氨基糖苷類），已有研究利用貝葉斯模型實時分析血藥濃度，預測個體最佳劑量，減少腎毒性等不良反應的發(fā)生風險[39]。韓國慶熙大學研發(fā)的JointMLP模型，在ICU患者中將TDM預測誤差分別降低了約31%和81%[40]。韓國梨花女子大學開發(fā)的OPTIVAN算法，則可預測初始給藥劑量是否達到治療窗，其在訓練集和驗證集中的受試者工作特征曲線的AUC分別為0.832和0.720，且在多個亞組中表現穩(wěn)定，目前已被開發(fā)為網頁工具供臨床進行實時決策[41]。

另一方面，AI還能根據年齡、體重、器官功能、合并癥、過敏史和微生物信息，推薦復雜感染（如兒童敗血癥、老年肺炎、免疫抑制患者感染）的個性化用藥組合。通過模型可預測早期可能感染的病原體及其耐藥譜，提出經驗性治療建議，并根據培養(yǎng)結果動態(tài)調整治療方案。與傳統(tǒng)指南相比，AI提供的治療方案更具適用性和準確性，有助于降低經驗性治療失敗率及藥物的毒副作用[42]。

此外，AI還可輔助抗菌療程管理，如動態(tài)分析炎癥指標（C反應蛋白、降鈣素原）、病原體清除情況及器官功能恢復趨勢等，預測患者是否可提前停藥，從而避免過度治療以及耐藥風險[43]。近年來提出的抗菌學習系統(tǒng)（antimicrobial learning system）通過AI預測病原體及其耐藥性，優(yōu)化早期經驗性治療方案并識別高風險患者，提升治療效率并有效控制了交叉感染[42]。

4 AI在新型抗菌藥物研發(fā)中的應用

4.1 基于虛擬篩選的抗菌先導化合物發(fā)現

AI在抗菌藥物研發(fā)中的一大優(yōu)勢是其高通量虛擬篩選能力，能夠快速探索龐大的化學空間，發(fā)現傳統(tǒng)方法可能遺漏的潛在活性分子，為新藥研發(fā)帶來突破性進展。2020年，麻省理工學院Collins團隊開發(fā)的深度學習模型便成功發(fā)現了廣譜新型抗生素Halicin。該模型基于約2500個分子的抗大腸桿菌活性數據進行訓練，并在超過1億個小分子的數據庫中篩選出多個候選分子，Halicin即為其中之一[44]。

實驗結果顯示，Halicin對多種耐藥菌株（包括結核分枝桿菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌）具有顯著殺菌活性。在小鼠感染模型中，Halicin可在24 h內清除傷口中的耐藥細菌，并在連續(xù)用藥30 d后仍未誘導出耐藥性，效果遠優(yōu)于對照藥物環(huán)丙沙星。此外，其殺菌機制是基于干擾細菌細胞膜的電化學梯度，與現有抗生素不同，因此交叉耐藥風險較低。這一成果突顯了AI在發(fā)現結構新穎、機制獨特的抗菌分子方面的潛力。

繼Halicin之后，研究者進一步將圖神經網絡應用于靶向鮑曼不動桿菌的藥物篩選[45]。通過訓練模型識別約7500種分子的抑菌數據，成功發(fā)現了窄譜抗生素Abaucin。該分子對鮑曼不動桿菌具有選擇性殺菌作用，且機制新穎，通過干擾脂蛋白運輸系統(tǒng)中的LolE蛋白發(fā)揮效應，填補了該作用靶點領域的研究空白。該研究展示了AI在特定病原體靶向藥物研發(fā)中的高效性，為窄譜抗生素研發(fā)提供了新范式，尤其適用于針對醫(yī)院常見耐藥菌的精準治療。

4.2 基于結構優(yōu)化的抗菌分子設計

人工智能在抗菌分子的設計與優(yōu)化方面同樣展現出顯著優(yōu)勢。通過學習已有抗菌化合物的結構-活性關系，AI模型可生成結構合理、活性更優(yōu)的新型分子。例如，強化學習模型[46]可設定多維優(yōu)化目標（如增強抗菌活性、降低哺乳動物細胞毒性），自動提出創(chuàng)新性的結構修飾方案，為藥物化學家提供設計思路。

目前，AI輔助設計已被成功用于現有分子的優(yōu)化與新結構的生成。有研究團隊開發(fā)出多任務深度學習模型APEX，通過分析滅絕生物的蛋白質組數據，可識別出具有廣譜抗菌活性的肽類分子，并在動物實驗中驗證了其體內抗感染效果[47]。

此外，AI在靶點對接分析與藥效團提取方面的技術也日益成熟，能夠輔助優(yōu)化候選分子與靶蛋白的結合構象。目前已有研究致力于構建獨立于傳統(tǒng)分子對接方法的機器學習模型，用于預測肽-蛋白相互作用[46]。制藥企業(yè)也借助AI技術優(yōu)化抗菌肽的氨基酸組成，以提升其穩(wěn)定性、降低毒性。通過精準預測理化性質與結構活性關系，AI顯著加快了抗菌新藥的設計、評估及迭代優(yōu)化過程。

5小結與展望

AMR問題因其復雜性與全球性特征日益嚴峻，對公共衛(wèi)生安全和臨床治療構成挑戰(zhàn)。在傳統(tǒng)診療模式與藥物研發(fā)周期難以滿足現實需求的背景下，AI在應對AMR問題中已展現出巨大潛力與實際價值。目前，該技術已在多個環(huán)節(jié)展現出顯著的可行性與臨床應用前景。例如，利用ML分析微生物基因組信息，可在短時間內精準預測耐藥性；基于DL的質譜與圖像識別算法，顯著提升了傳統(tǒng)表型檢測速度與標準化程度；整合多源臨床數據的CDSS系統(tǒng)，不僅優(yōu)化了抗菌藥物處方的合理性，還推動了AMS的個體化發(fā)展；AI驅動的多維數據分析在趨勢預測與傳播鏈重構中的應用，亦大幅增強了對耐藥菌擴散的感知能力與防控效率。

然而，AI技術的廣泛應用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在數據質量與異構性方面，由于數據集中某些群體（如不同族裔）的代表性不足，導致算法缺乏泛化能力。其次，在算法透明度與可解釋性方面，盡管機器學習模型可通過特征重要性提升可解釋性，但其內在的復雜關聯（如病原體耐藥性與抗生素使用量之間的關系）仍難以被完全闡明。最后，在隱私保護及倫理合規(guī)風險方面，AI算法可能無意中放大社會偏見。例如，某算法因將醫(yī)療費用作為健康需求的替代指標，錯誤地將黑人患者判定為比患有同樣疾病的白人患者更健康，進而影響了治療優(yōu)先級的判斷[48]。

此外，AI系統(tǒng)的有效臨床整合有賴于多學科協(xié)同推進及與臨床工作流程的無縫嵌合。因此，未來研究應在提升模型泛化能力、加強臨床驗證、建立標準化數據平臺及完善法律倫理框架等方面持續(xù)深化。隨著技術進步與應用深化，AI有望在未來AMR防控體系中發(fā)揮更為核心的作用，推動形成更快速、精準且具有前瞻性的感染管理策略，為全球遏制AMR提供強有力的科技支撐。

（本文編輯：李慧文）